Une cause épigénétique des fausses couches identifiée et soignée chez la souris
Des chercheurs dirigés par Azusa Inoue au Centre RIKEN des sciences médicales intégratives (IMS) au Japon ont découvert un gène responsable de la mort prénatale lorsque des instructions transgénérationnelles critiques manquent dans les ovules.
Un gène responsable de la mort prénatale
Cette étude montre que chez la souris, l’échec de la suppression épigénétique d’un gène du chromosome X appelé Xist entraîne une fausse couche et des anomalies du développement.
Pour que les embryons se développent normalement, les ovules et les spermatozoïdes doivent recevoir des instructions biologiques importantes avant de se rencontrer. Une fois l’ovule fécondé, certaines de ces instructions indiquent aux gènes d’être activés ou désactivés selon qu’ils proviennent de la mère ou du père. Ce processus, appelé empreinte génomique, est au cœur de cette nouvelle étude.
Des changements épigénétiques transgénérationnels
Lorsque les modifications de l’expression des gènes sont transmises à la génération suivante, on parle de changements épigénétiques transgénérationnels, car il s’agit de changements héréditaires, même si le code ADN reste inchangé. Inoue et son équipe ont étudié un ensemble spécifique d’instructions épigénétiques transgénérationnelles données aux ovules, appelé triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27).
Dans des études antérieures, ils ont constaté que la prévention de ces instructions entraînait la mort prénatale, en particulier des embryons mâles, ainsi qu’une hypertrophie du placenta chez les mères. Cette nouvelle étude a cherché à savoir si ces résultats étaient directement liés à l’échec de l’imprégnation.
Cette étude a débuté par l’élimination d’un gène nécessaire à la triméthylation de H3K27 dans les ovules, de sorte que les instructions transgénérationnelles ne puissent être données. Ensuite, l’équipe a ajouté à ces ovules un gène Xist inactivé.
Le gène Xist se trouve sur le chromosome X
Comme la progéniture mâle avait tendance à mourir, les chercheurs ont soupçonné que le coupable était un gène du chromosome sexuel. Il s’avère qu’il existe neuf gènes maternels connus pour être supprimés dans les embryons au profit des gènes d’origine paternelle. Et un seul, Xist, est sur le chromosome X.
Ces résultats ont été presque comme prévu. La mort prénatale a été considérablement réduite, et la létalité masculine a disparu après l’élimination de Xist. Cela a montré que l’échec de l’empreinte de Xist était la raison de la mort prénatale.
Cependant, le placenta était toujours élargi. Raisonnant que cela était probablement lié à l’expression excessive des huit autres gènes qui n’avaient pas réussi à s’imprimer, l’équipe a créé huit mutants de délétion différents dans les embryons à double knock-out. Ils ont constaté que pour trois de ces gènes, cela donnait des placentas de taille normale.
« Nous avons réussi à remédier aux défauts de développement d’un modèle de souris qui souffre autrement de létalité prénatale et de malformation placentaire en raison de l’absence d’instructions épigénétiques transgénérationnelles de la part des mères », explique Inoue.
De futures expériences pour mieux comprendre l’ensemble du processus
Les chercheurs prévoient de mener d’autres expériences pour déterminer comment ces instructions biologiques spécifiques sont établies lors de la création des ovules, et si des facteurs environnementaux peuvent influencer ce processus.
Cette recherche a été publiée dans Genes & Development.