Traiter les tumeurs en exploitant leur « addiction » au fer
Des chercheurs de l’UC San Francisco ont réussi à tirer parti d’un médicament approuvé par la FDA pour arrêter la croissance de tumeurs dues à des mutations du gène RAS, qui sont réputées difficiles à traiter et sont responsables d’environ un décès par cancer sur quatre.
Profitant de ce qu’ils ont découvert comme étant l’appétit des cellules cancéreuses pour une forme réactive de fer, les chercheurs ont modifié un médicament anticancéreux pour qu’il n’agisse que sur ces cellules riches en fer, laissant les autres cellules fonctionner normalement.
Un médicament anticancéreux doté d’un capteur de fer
Pour ce faire, Eric Collisson, auteur principal, et Honglin Jiang, tous deux oncologues à l’UCSF, se sont associés à Adam Renslo, chimiste pharmaceutique également à l’UCSF et coauteur principal, pour se concentrer sur les cancers du pancréas et de l’appareil digestif mutés par le gène RAS.
Le gène RAS joue un rôle dans le contrôle des voies de la cellule qui l’incitent à croître et à se diviser. Les mutations de ce gène signifient généralement que ces forces de croissance sont incontrôlées, ce qui entraîne un cancer.
Les traitements actuels, comme le cobimétinib, parviennent à bloquer cette activité de croissance excessive déclenchée par la mutation, mais ils le font également dans de nombreux autres tissus non cancéreux, ce qui entraîne des effets secondaires graves que de nombreux patients jugent intolérables.
« Le cobimétinib est un exemple classique de médicament anticancéreux dont nous savons qu’il fonctionne bien sur sa cible, mais qui n’a pas atteint son potentiel clinique parce que la même cible est importante dans la peau et d’autres tissus normaux », a déclaré M. Renslo. Les chercheurs ont constaté que de nombreuses tumeurs induites par la forme KRAS des mutations RAS présentent des concentrations élevées de fer ferreux – une forme de l’élément qui est très réactif – et que cela est corrélé à des durées de survie plus courtes.
Une version synthétisée du cobimetinib
Pour tirer parti de cette caractéristique unique des cellules cancéreuses, Renslo et Ryan Muir, alors étudiant diplômé, ont synthétisé une nouvelle version du cobimetinib portant un petit capteur moléculaire de fer ferreux. Le capteur désactive effectivement le cobimetinib jusqu’à ce qu’il rencontre du fer ferreux dans les cellules cancéreuses.
Après avoir confirmé que le nouveau médicament, baptisé TRX-cobimetinib, n’avait pas des effets indésirables sur les tissus normaux comme la peau qui limite le dosage chez les patients humains, les chercheurs ont testé ce composé dans des modèles murins de plusieurs cancers induits par le gène RAS et ont constaté qu’il était tout aussi efficace que le cobimetinib pour réduire les tumeurs.
Permettre de nouvelles combinaisons de médicaments
La toxicité réduite a permis aux chercheurs de combiner le TRX-cobimetinib avec d’autres médicaments anticancéreux synergiques pour fournir des traitements combinés qui se sont avérés encore plus efficaces pour inhiber la croissance des tumeurs et ont été mieux tolérés que les combinaisons comparables utilisant le cobimetinib.
« En éliminant la toxicité de l’équation, vous ne parlez pas seulement d’un nouveau médicament, mais de 10 nouvelles combinaisons que vous pouvez maintenant envisager d’explorer en clinique », a déclaré Renslo. « Ce serait le coup de maître pour cette approche ».
Cette recherche a été publiée dans le Journal of Experimental Medicine.
Source : University of California, San Francisco
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