Une approche prometteuse contre le cancer résistant aux traitements
Des chercheurs ont utilisé une association de deux médicaments pour atteindre l’objectif de la chimiothérapie : amener les cellules cancéreuses à s’autodétruire par le processus biologique connu sous le nom d’apoptose. Ce traitement a fonctionné contre des lignées de cellules cancéreuses humaines qui résistaient à l’apoptose malgré leur exposition à différents types de chimiothérapie, ainsi que contre des tumeurs humaines résistantes à l’apoptose implantées dans des souris.
Éliminer les cellules indésirables
L’organisme s’appuie sur l’apoptose pour se débarrasser des cellules indésirables – les cellules excédentaires élaguées au cours du développement embryologique, par exemple, et les cellules endommagées qui doivent être éliminées pour ne pas survivre et se développer en cellules cancéreuses. La chimiothérapie et la radiothérapie consistent à endommager les cellules cancéreuses suffisamment gravement pour qu’elles subissent une apoptose, ce qui, malheureusement, n’arrive pas toujours.
Chaque cellule de l’organisme contient les germes de sa propre destruction : quelque deux douzaines de protéines apoptotiques qui se livrent à un exercice d’équilibre entre la vie et la mort. Certaines protéines stimulent l’apoptose (protéines pro-apoptotiques), tandis que d’autres bloquent ce processus (protéines anti-apoptotiques). Les lésions de l’ADN, par exemple, font pencher la balance en faveur de la mort cellulaire : la cellule exprime et active des protéines pro-apoptotiques qui finissent par tuer la cellule en perçant des trous dans ses mitochondries.
La nouvelle combinaison de médicaments découverte par le Dr Evripidis Gavathiotis et ses collègues tue les cellules cancéreuses résistantes à l’apoptose en stimulant la forme active d’une protéine pro-apoptotique en particulier : BAX, surnommée la « protéine du bourreau ».
Amélioration de la « protéine du bourreau »
En 2012, le Dr Gavathiotis a découvert la première petite molécule artificielle capable d’activer directement BAX. Dans leur nouvelle étude, lui et son équipe ont évalué si BTSA1.2 – leur activateur BAX de troisième génération – se révélerait efficace contre un groupe diversifié de 46 lignées cellulaires humaines de sang et de tumeurs solides, y compris des lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules, de cancer du sein, de cancer colorectal, de cancer du pancréas, de mélanome, de leucémie et de lymphome.
BTSA1.2 n’a pas donné de résultats impressionnants contre plusieurs lignées cellulaires de tumeurs solides. Le problème : alors même que BTSA1.2 augmentait les niveaux de BAX pro-apoptotique actif dans les cellules tumorales solides, une protéine anti-apoptotique appelée BCL-XL neutralisait BAX. Les chercheurs ont alors imaginé une nouvelle stratégie pour tuer les cellules cancéreuses résistantes à l’apoptose : Combiner BTSA1.2, qui stimule BAX, avec Navitoclax, un médicament expérimental pro-apoptotique contre le cancer qui inhibe BCL-XL.
L’association de BTSA1.2 et de Navitoclax a changé la donne. Lorsque le Dr Gavathiotis et ses collègues, dirigés par la co-auteure Andrea Lopez, ont testé le duo de médicaments contre les 46 lignées cellulaires, ils ont constaté qu’ils faisaient coup double, BTSA1.2 portant le BAX actif à des niveaux toxiques dans les cellules cancéreuses, et Navitoclax agissant comme garde du corps de BAX en empêchant BCL-XL de neutraliser BAX.
Limiter les effets secondaires
Ces deux médicaments administrés par voie orale ont ensuite été testés contre des xénogreffes de tumeurs résistantes à l’apoptose – dans ce cas, des souris implantées avec des cellules tumorales provenant d’une lignée de cellules cancéreuses colorectales qui avaient résisté au BTSA1.2 et au Navitoclax en tant que médicaments individuels, mais qui avaient succombé à leur utilisation combinée.
L’expérience in vivo a donné des résultats similaires : une fois les xénogreffes établies, les souris ont été traitées avec le BTSA1.2, le Navitoclax ou les deux médicaments combinés. Individuellement, chaque médicament n’a eu qu’une efficacité limitée dans la réduction de la croissance tumorale, alors que leur combinaison a considérablement supprimé la croissance tumorale, ce qui indique que ces deux médicaments agissent en synergie pour vaincre les tumeurs résistantes à l’apoptose.
« Fait tout aussi important, les souris qui ont reçu l’association de ces deux médicaments l’ont remarquablement bien tolérée », a noté le Dr Gavathiotis. « De plus, l’analyse des souris traitées a montré que les cellules saines n’étaient pas affectées par l’association de ces deux médicaments – ce qui la rend probablement plus sûre que les chimiothérapies standard, qui sont toxiques pour toutes les cellules en division, qu’elles soient cancéreuses ou normales. »
Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.
Source : Albert Einstein College of Medicine
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