Comment une variante d’un gène protège contre la maladie d’Alzheimer
Si le mot « mutation » peut évoquer des notions alarmantes, une mutation dans les cellules immunitaires du cerveau joue un rôle positif dans la protection des personnes contre la maladie d’Alzheimer. Maintenant, des biologistes de l’université de Californie à Irvine ont découvert les mécanismes qui sous-tendent ce processus.
Une variante du gène PLCG2 pour produire des microglies
L’enquête s’est concentrée sur une variante du gène PLCG2, qui donne les instructions pour produire une enzyme importante pour les cellules immunitaires du cerveau appelées microglies. « Il a été démontré récemment que la mutation, connue sous le nom de P522R, réduisait le risque de développer la maladie d’Alzheimer à un stade avancé », a déclaré Hayk Davtyan, docteur en médecine, chercheur principal où cette étude a été menée. Ce projet a été dirigé par Christel Claes, assistante scientifique et première auteure d’un article.
Les scientifiques ont utilisé la technologie d’édition génétique CRISPR-Cas9 pour générer la mutation protectrice dans des cellules souches humaines, puis ont implanté des microglies dérivées de ces cellules souches dans des modèles de rongeurs humanisés de la maladie d’Alzheimer.
« Nos recherches ont montré pour la première fois que la variante P522R augmentait les niveaux d’expression de plusieurs gènes microgliaux qui sont réduits chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Cela constitue l’une des premières preuves permettant d’expliquer comment cette mutation protectrice pourrait réduire le risque de maladie d’Alzheimer », a déclaré M. Davtyan.
Elle augmente également les cellules T
Cette variante a également augmenté le nombre de cellules T, dans le cerveau, ce qui suggère qu’elle pourrait augmenter l’activation d’autres aspects importants de la fonction immunitaire. Ces résultats aideront à concevoir d’autres études pour comprendre exactement comment la microglie et les cellules T interagissent pour ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer.
« Au-delà, la prochaine étape pourrait être d’identifier des médicaments capables d’augmenter en toute sécurité l’activité de l’enzyme PLCG2 et de promouvoir davantage les fonctions microgliales protectrices », a-t-il ajouté.
Le premier auteur, Christel Claes, se demande si un anticorps stimulant TREM2, comme celui qui fait actuellement l’objet d’une étude clinique de phase 2 par Alector (AL002), pourrait exercer une protection similaire à celle de la variante P522R chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
De possibles anticorps stimulant TREM2
« Il est bien connu que la mutation P522R du PLCG2 augmente la signalisation en aval de TREM2, une variante à risque de la maladie d’Alzheimer. Il sera donc très intéressant d’étudier l’effet des anticorps stimulant TREM2 sur la diaphonie microglie-cellules T. Des études comme les nôtres ouvrent la voie à la mise au point d’une nouvelle méthode de traitement de cette maladie. Des études comme la nôtre ouvrent la voie à de nouvelles stratégies pour traiter ou prévenir cette maladie qui fait tant de ravages dans l’humanité, c’est ce qui nous motive en tant que neuroscientifiques », a déclaré M. Davtyan.
Cette recherche a été publiée dans Alzheimer’s and Dementia.
Source : University of California, Irvine
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