Un anticorps aide à bloquer la transmission du SARS-CoV-2
Des chercheurs de l’UC Davis Health ont mis au point un nouvel anticorps, FuG1, qui peut interférer directement avec la capacité de transmission de cellule à cellule du SARS-CoV-2. FuG1 cible l’enzyme furine, que le virus utilise pour sa chaîne d’infections dans les cellules humaines. Cette approche pourrait être ajoutée aux cocktails d’anticorps existants contre le SARS-CoV-2 pour une meilleure efficacité contre les variants émergents.
Un nouvel anticorps interfère avec le SRAS-CoV-2
« Nous avons développé une approche qui interfère avec la chaîne de transmission du SARS-CoV-2. Les vaccins COVID-19 permettent de réduire les hospitalisations et les maladies graves. Pourtant, nous apprenons maintenant qu’ils ne sont peut-être pas aussi efficaces pour contrôler la transmissibilité du virus », a déclaré Jogender Tushir-Singh, auteur principal de cette étude.
Tushir-Singh est professeur associé au département de microbiologie médicale et d’immunologie et membre du programme thérapeutique du UC Davis Comprehensive Cancer Center. Ses recherches font appel à l’ingénierie rationnelle des protéines pour générer des anticorps multicibles destinés à la lutte contre le cancer. Lorsque la pandémie a frappé, il a commencé à réfléchir à des stratégies similaires qui pourraient fonctionner pour limiter la propagation du coronavirus.
Une enzyme active la protéine S du SARS-CoV-2
La furine, présente dans tout le corps humain, participe à diverses fonctions des cellules. Il s’agit d’un type d’enzyme, une protéase, qui peut décomposer les protéines en composants plus petits. Pour ce faire, elle coupe, ou clive, les liaisons peptidiques polybasiques au sein des protéines. En coupant ces liaisons, la furine agit souvent comme un interrupteur, transformant une protéine inactive en une protéine active.
Par exemple, la furine clive l’hormone proparathyroïdienne inactive en hormone parathyroïdienne, qui régule les niveaux de calcium dans le sang. Elle peut également cliver et activer les virus qui pénètrent dans les cellules humaines. Les agents pathogènes qui utilisent la furine chez leur hôte humain sont le VIH, la grippe, la dengue et le SARS-CoV-2.
Le COVID-19 exploite le système de la furine de l’hôte
Lorsque le SARS-CoV-2 infecte une cellule humaine, il est dans son état actif, ayant déjà « clivé » sa protéine S. Mais lorsque le virus est synthétisé dans la cellule hôte – lorsqu’il se réplique – la protéine S est dans un état inactif. Le virus doit utiliser la furine de la cellule hôte pour couper la protéine S en deux parties, S1 et S2, ce qui rend la S active sur les particules virales pour une transmissibilité efficace lors de la libération.
« Le virus exploite la furine de l’hôte pour se transmettre d’une cellule à une autre et encore une autre. Cette étape d’activation supplémentaire est ce qui rend le virus hautement transmissible », a déclaré Tanmoy Mondal, premier auteur de cette étude et chercheur post-doctoral à l’UC Davis Health.
Mais l’inhibition de la furine pour limiter le cycle de la chaîne d’infection du SARS-CoV-2 n’est pas un mécanisme simple. « La furine est présente dans tout le corps humain et est nécessaire au fonctionnement normal de nombreux processus biologiques. Empêcher la furine de faire son travail entraîne une forte toxicité pour l’organisme. C’est pourquoi les médicaments inhibiteurs de la furine standard ne sont pas une option cliniquement réalisable », a déclaré Tushir-Singh.
À la place, lui et son équipe ont mis au point un anticorps conjugué ciblant la protéine S du SARS-CoV-2. La conception de cet anticorps est similaire à celle des anticorps monoclonaux (IgG) thérapeutiques, mais comprend une caractéristique supplémentaire – un peptide à extension Fc – qui interfère spécifiquement avec la furine de l’hôte. Les chercheurs ont baptisé cette approche FuG1.
FuG1 permet d’interrompre la fonction de la furine pour limiter l’activation du pic, limitant ainsi spécifiquement la transmissibilité du virus au cours de sa chaîne d’infection dans les cellules hôtes. Le pic de ciblage à domaine variable et à haute affinité de FuG1 est la clé de la spécificité du ciblage de la furine pour supprimer une toxicité potentielle.
L’anticorps interfère avec le clivage et la stabilité de la furine
L’équipe a évalué FuG1, un perturbateur de la furine, dans des cellules de tissu pulmonaire humain. Des tests ont été effectués avec le variant originale du SARS-CoV-2 et des pseudovirus. Ils ont constaté que :
– L’ajout du peptide perturbateur de la furine n’a pas interféré avec la fonction de l’anticorps ou sa capacité à se lier à la pointe du SARS-CoV-2.
– FuG1 a eu un impact significatif sur le clivage du pic au niveau des sites de la furine.
– FuG1 a en outre interféré avec la stabilité globale de la protéine S du SARS-CoV-2, qui est en général nécessaire à l’infection des cellules et à la transmissibilité du virus.
Les prochaines étapes pour l’équipe seront une série d’expériences sur des souris. Elle testera également l’anticorps modifié contre les variants actuels comme Omicron. Tushir-Singh est prudemment optimiste et pense que les variants tels que Omicron ne présenteront pas de grandes différences. « L’anticorps FuG1 est logique dans la mesure où il cible le composant biologique nouvellement acquis de la transmissibilité du SARS-CoV-2 – le clivage du pic de la furine.
Cette approche pourrait être appliquée aux futurs coronavirus
Comme notre approche cible le processus d’assemblage viral lui-même, plutôt que la neutralisation l’ACE2, tant que les nouveaux variants du SARS-CoV-2 n’interfèrent pas avec la liaison de l’anticorps FuG1, il est très probable que ce type de stratégie interfère avec la transmissibilité virale », a déclaré Tushir-Singh. En plus de cibler le SARS-CoV-2, Tushir-Singh pense que cette approche pourrait être appliquée aux futurs coronavirus ou à tout autre virus qui utilise des protéases comme la furine pour infecter les cellules et provoquer leur pathologie.
Cette recherche a été publiée dans Microbiology Spectrum.