Cellules hépatiques induites et fonctionnelles venant de tissu cutané
Le cycle de l’urée est responsable de l’élimination des déchets azotés produits par la dégradation des protéines dans l’organisme. Si l’enzyme OTC fait défaut dans ce cycle, l’accumulation d’ammoniac atteint des niveaux toxiques. Une déficience en OTC est le trouble le plus courant du cycle de l’urée. Jusqu’à présent, il ne pouvait pas être soigné par des médicaments.
Restaurer le cycle de l’urée
En outre c’est un problème qui peut toucher les personnes ayant des troubles hépatiques, notamment le déficit en alpha1-antitrypsine, car cette maladie génétique peut chez certaines personnes causer une cirrhose. Lorsque cette maladie devient grave au fil du temps, le foie ne peut plus éliminer correctement l’ammoniac circulant dans le sang.
Le gène OTC est situé sur le chromosome X . Cela signifie que la manifestation de ce trouble est généralement plus faible chez les nouveau-nés de sexe féminin. Cependant, chez les nouveau-nés mâles, qui ont un chromosome X et un chromosome Y, une déficience du gène OTC a un effet dramatique : chez les nouveau-nés garçons, la toxicité de l’ammoniac due à une déficience en OTC est souvent fatale. L’équipe de Bern a cherché des moyens de tester des médicaments en laboratoire contre la déficience en OTC.
Création d’un premier modèle
L’équipe de recherche a d’abord généré des cellules hépatiques à partir de tissus cutanés de patients, selon un processus élaboré. Cela a fonctionné comme suit : dans un premier temps, un échantillon de tissu de la peau a été prélevé sur des patients présentant une déficience en OTC ainsi que sur un groupe témoin (individus en bonne santé).
Au cours d’un processus complexe, les échantillons ont été différenciés de manière à fonctionner comme des cellules souches. Ce processus d’ingénierie a été mis au point par Shin’Ya Yamanaka, pour lequel il a reçu le prix Nobel de médecine en 2012.
« En utilisant la technologie des cellules souches induites, nous avons réussi à générer des cellules hépatiques qui fonctionnent largement comme les cellules hépatiques des patients », explique le Dr Alexander Lämmle, médecin principal. « Cependant, nous avons observé que les cellules hépatiques induites excrètent nettement moins d’urée que les cellules hépatiques réelles et saines, et ce, indépendamment du fait qu’elles proviennent de témoins sains ou de patients atteints du cycle de l’urée. »
Les chercheurs ont pu déterminer la raison de ce comportement. Les cellules souches modifiées étaient caractérisées par une absence totale d’aquaporine 9, une protéine de transport de la membrane cellulaire. Cette carence s’explique par le caractère encore immature et fœtal des cellules hépatiques artificielles.
L’aquaporine 9 : la clé d’une cellule hépatique artificielle fonctionnelle
Les aquaporines organisent le transport de l’eau et de certaines substances à travers la membrane cellulaire. L’aquaporine 9 est responsable du transport de l’urée. Dans une étape suivante, les chercheurs ont mis au point un processus dans lequel la formation de l’aquaporine 9 est induite dans les cellules souches.
En conséquence, les cellules hépatiques produites technologiquement ont changé de comportement. Elles ont été capables de transformer l’ammoniac en urée et d’excréter l’urée, comme le font les cellules saines. Ces résultats constituent la base d’une procédure d’essai fonctionnelle avec des cellules hépatiques artificielles.
Utilisation de cellules artificielles : test d’agents thérapeutiques
Le déficit en OTC se caractérise par le fait que les structures protéiques complexes de l’OTC ne fonctionnent pas correctement. Comme la plupart des grandes protéines, elles ont besoin d’aides ou de chaperons pour s’assembler et fonctionner correctement. explique le Dr. Johannes Häberle du Centre de recherche sur l’enfance de l’hôpital universitaire de Zurich.
« Les chaperons veillent à ce que les enzymes soient correctement repliées et qu’elle soit correctement préparée pour son utilisation ou réinitialisée par la suite. Ce nouveau modèle d’essai est maintenant utilisé pour tester les chaperons de l’OTC afin d’en savoir plus sur la déficience de l’OTC et sur les thérapies potentielles. »
Cette recherche a été publiée dans Hepatology.
Source : University Hospital of Bern
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