Une cible potentielle pour un maladie génétique du foie
Les chercheurs de Northwestern Medicine ont découvert les mécanismes moléculaires sous-jacents à une mutation génétique rare qui augmente le risque de maladie hépatique grave, selon les résultats d’une étude.
Le déficit en alpha-1 antitrypsine
Cette étude, dirigée par Deyu Fang, professeur de pathologie, pourrait révéler des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement d’une maladie appelée, déficit en alpha-1 antitrypsine (AAT) qui est une mutation génétique rare qui peut augmenter le risque de développer plusieurs maladies, y compris une maladie hépatique sévère et des problèmes pulmonaires. Aux États-Unis, une personne sur 3 500 est diagnostiquée chaque année avec cette maladie génétique.
La protéine AAT est fabriquée par le foie et se déplace dans la circulation sanguine pour protéger le foie et d’autres organes contre les infections. Cependant, une carence en AAT peut entraîner de faibles niveaux d’AAT dans la circulation sanguine et une accumulation de protéines dans le foie, ce qui peut mettre la vie en danger.
Une mutation qui entraîne la formation de protéines toxiques
Le déficit en AAT est causé par une mutation du gène de l’inhibiteur de protéase à sérine 1A (SERPINA1), qui produit l’AAT. À l’échelle moléculaire, cette mutation entraîne la formation de protéines toxiques mal repliées qui s’accumulent dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes – des cellules spécialisées du foie – et déclenche une réponse aux protéines mal repliées pour l’adaptation au stress cellulaire.
La réponse aux protéines mal repliées est essentielle pour rétablir la fonction normale de la cellule en arrêtant la traduction des protéines, pour dégrader les protéines mal repliées et pour activer les voies de signalisation cellulaire bénéfiques. L’échec de la réponse aux protéines mal repliées, cependant, induit l’apoptose, ou la mort cellulaire, ainsi que des dommages aux tissus ou organes environnants – dans ce cas, le foie.
Comprendre les mécanismes moléculaires
Les mécanismes moléculaires qui déterminent comment cette réponse aux protéines mal repliées choisit l’adaptation au stress plutôt que l’apoptose sont restés inconnus. Dans l’étude actuelle, Fang et ses collègues ont utilisé l’immunofluorescence pour étudier des lignées de cellules hépatiques provenant de modèles murins des maladies hépatiques induites par l’AAT.
Ils ont constaté que l’accumulation de protéines mal repliées augmentait l’expression de l’enzyme métabolique N6-adénosine-méthyltransférase-14, ou METTL14, dans les modèles de souris. La METTL14 a également supprimé l’apoptose induite par la protéine C/EBP-homologue (CHOP) pour l’adaptation au stress du réticulum endoplasmique.
« Les souris présentant une délétion de METTL14 spécifique au foie sont très sensibles à la fois au stress et aux lésions hépatiques aiguës pharmacologiques et à la carence en AAT induites par le réticulum protéoxicique endoplasmique », a déclaré M. Fang.
La suppression de la protéine CHOP a protégé les souris kno-ckout
Les chercheurs ont ensuite croisé les modèles de souris knock-out METTL14 avec des modèles de souris témoins de maladie hépatique induite par l’AAT et ont constaté que les modèles de souris knock-out ne survivaient que 14 semaines. Cela suggère que la suppression de la protéine CHOP a protégé les souris knockout METTL14 des lésions hépatiques protéotoxiques, selon les auteurs.
La prochaine étape pour les chercheurs sera de tester cette découverte sur des humains, ce qui pourrait conduire à une nouvelle thérapie afin de traiter cette maladie du foie.
Cette recherche a été publiée dans Molecular Cell.
Source : Northwestern University
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